口腔

高压氧治疗口腔潜在恶性病变的研究现况

作者:闫越琪,施琳俊,上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔黏膜病科;许子元,上海交通大学医学院附属仁济医院·口腔科 来源:临床口腔医学杂志 日期:2019-02-25
导读

         当今随着学界对HBO治疗机理的深入研究,其安全性和可操作性得到保证。希望有更多学者进一步研究其内在机制,其临床应用尽管已开展多年,仍有广泛的前景,可为口腔潜在恶性病变的治疗带来更多的选择。

        1.高压氧治疗的定义与作用机制

        高压氧(hyperbaricoxygen,HBO)治疗是指在超过一个大气压(0.1MPa/1ATA)的气压环境中吸氧。患者通过在空气加压舱内戴面罩、用头帐或在单人氧舱内吸纯氧而达到治疗目的。HBO治疗的基本原理包括:压力的机械作用、气体的物理作用、高压氧的生理生化作用,从而改变靶组织局部缺氧状态,其机理为通过提高血液中的含氧量,提高血氧分压,改善血液中氧气的弥散和增加组织中氧的“有效扩散距离”而收缩血管、促进侧支循环的建立。

        HBO治疗的内在机制尚不完全清楚,众多学者热衷于各种动物实验,以探其究竟。HBO治疗可以影响许多病理生理过程,在不同的病理生理状态,HBO治疗的机制有所侧重或不同,其机制可能涉及减少细胞调亡、减少炎症反应、平衡氧自由基、激活干细胞、改善微循环等。

        2.高压氧在治疗口腔潜在恶性病变的应用

        世界卫生组织(WHO)倾向于把可能引起口腔癌的疾病称作口腔潜在恶性病变(oralpotentiallymalignantdisorders,OPMDs)。常见OPMDs包括:口腔白斑(oralleukoplakia,OLK)、口腔红斑(oralerythroplakia,OE)、口腔扁平苔藓(orallichenplanus,OLP)、尼古丁口炎(nicotinestomatitis)、吸烟相关的口腔黏膜角化(tobaccopouchkeratosis)以及口腔黏膜下纤维化(oralsubmucousfibrosis,OSF)。目前治疗OPMDs的方法有药物控制、手术切除、激光、冷冻、光动力等。然而,到目前为止仍无法达到令人满意的疗效。此外,保守治疗和手术治疗在治愈疾病以及减少复发上作用有限。

        有学者发现,缺氧微环境可以诱导一系列细胞反应,触发一些分子和免疫进程,促进肿瘤的发展,另外有实验证实,HBO对治疗头颈部鳞癌具有一定的作用。HBO作为一种独立的治疗方法,在OPMDs的治疗上可能具有一定的发展空间。

        2.1HBO治疗OSF的临床应用

        李新民等的研究显示HBO治疗(1次/d,10d为1个疗程,一般1~2个疗程)对OSF患者的剌激痛明显改善,多数患者黏膜色泽、质地恢复,张口度改善(治疗后6个月~2年)。另外,2014年以来国内的3项临床研究也都可以证实高压氧作为一种辅助治疗手段,在治疗OSF具有一定的效果。单纯使用HBO治疗OSF在短期时间内效果不明显,需要长时间治疗,即便进行多个疗程,效果也低于搭配使用药物治疗。但是HBO作为一种辅助治疗手段,联合药物治疗时,与单纯使用药物治疗相比,效果显著。

        2.2HBO治疗OLP的临床应用

        筛选2011年以来国内的3项以HBO作为辅助手段治疗OLP的临床研究进行分析。单纯使用HBO治疗OLP与仅做口腔局部对症治疗相比,疗效有一定的改善,而HBO联合曲安奈德、中药等治疗,对OLP的疗效有明显的促进作用。可见无论HBO作为主要的治疗方法还是辅助治疗手段,其在治疗OLP的作用是肯定的。

        2.3HBO治疗OPMDs的优势和局限性

        国内有关HBO治疗OPMDs的临床研究已经开展多年,已有证据表明其积极效果。另外HBO作为辅助疗法,可以减少药物用量,以尽可能减少药物引起的副作用。但是,高压氧舱占地面积大,价格不菲,需要在大型综合性医院才可以开展,并需要配备专业工作人员。

        3.HBO治疗OPMDs的机制研究

        3.1HBO对OPMDs在细胞水平的影响

        3.1.1抑制T细胞的增值

        有学者发现,暴露于HBO超过3d的情况下,小鼠的淋巴组织细胞数量明显减少,提示HBO治疗可能对某些自身免疫性疾病或炎症性疾病有益。研究发现,OLP黏膜固有层的大部分淋巴细胞均为CD4+T细胞,其可以分泌辅助性T-1型细胞因子如白细胞介素2(interleukin-2,IL-2)和干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)。同时,CD8+T细胞可能分泌肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)触发角质形成细胞凋亡。增加氧含量可能影响一些分子效应包括对TNF-α的抑制作用,增加IL-2受体,以及抑制T细胞增殖。总的来说,HBO具有抗炎作用和免疫抑制作用。这证明了HBO可以有效治疗OLP。

        3.1.2促进成纤维细胞凋亡与抑制成纤维细胞活化

        有学者发现HBO作用于皮肤成纤维细胞后,可降低细胞增殖并促进细胞死亡。HBO可能通过降低白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)和TNF-α的产生从而增加对成纤维细胞的抑制作用。纤维化在OSF的疾病发展过程中发挥重要作用。有研究显示,槟榔碱抑制炎症细胞分泌细胞因子如白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)、TNF-α、肿瘤生长因子β(tumorgrowthfactor-β,TGF-β)抑制胶原酶活性和胶原吞噬过程,从而增加成纤维细胞的胶原合成。上述证据提示HBO可能通过触发成纤维细胞凋亡和抑制成纤维细胞的激活,有利于OSF的治疗。

        3.2HBO对OPMDs在分子水平的影响

        3.2.1减少HIFs的产生

        低氧引起一系列的适应性反应,促进细胞的存活,这主要由缺氧诱导因子(hypoxia-induciblefactors,HIFs)调节,这是一种转录因子。HIFs可以协调信号转导,血管生成,代谢,生长和存活。越来越多的研究表明了HIFs可以作为癌症治疗目标之一。现有研究发现,在动物模型或者患者细胞模型中HBO可以降低HIF-1α的表达,促进缺血性伤口的愈合。

        HIF可以通过多种靶基因调节,如血管内皮生长因子(VEGF)编码基因、胰岛素样生长因子Ⅱ编码基因等,但是其与HBO作用的生物学相关性尚不清楚。HIF-1α在蛋白质和基因中的过表达可能在OLP的慢性发病中起重要作用;HIF-1α在OSF中蛋白质和mRNA水平都上调,这表明它可能有助于纤维化的发展。有理由认为HIFs可能作为一个特异性靶点在HBO治疗OPMDs的过程中发挥作用。

        3.2.2促进血管内皮生长因子的表达

        HBO可以促进伤口血管增生。当炎症和肿瘤发生时,血管作为供氧和营养的通道,可以回收代谢残基,改变组织的结构和密度。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是一种与血管新生有密切关系的细胞因子,能促进内皮细胞分裂增殖,降解某些细胞外基质而有利于血管芽萌出。OLP有许多与血管生成相关的淋巴细胞浸润炎症间质区。

        有学者研究了VEGF,血管细胞黏附分子1(vascularcelladhesionmolecule1,VCAM-1)和细胞间黏附分子1(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1)的表达,发现它们与血管生成的关系可能与OLP病变的临床表现密切相关。此外,在口腔白斑中,VEGF对上皮不典型增生起关键作用。VEGF和微血管密度(micro-vasculardensity,MVD)在正常口腔上皮到口腔潜在恶性病变,最终演变成口腔癌的过程中逐渐增多。提示HBO对于治疗OLP和OLK具有一定研究价值。咀嚼槟榔是OSF发病因素之一,可能是其成分损害口腔内皮细胞血管功能,导致局部营养和氧气缺乏从而使黏膜萎缩,在早期OSF中,血管密度增加,在中晚期明显下降。因为HBO可以促进血管生成,所以HBO对OSF治疗具有一定意义,进一步研究HBO作用下各分子标志物与血管生成的关系具有一定潜力。

        3.2.3调节TGF-β

        HBO可以使TGF-β的表达减少、成纤维细胞的生长受限。HBO也可以使干扰素分泌受到抑制,角质形成细胞分泌TNF-α、IL-1β、白细胞介素8(interleukin-8,IL-8)、白细胞介素12(interleukin-12,IL-12),它们将吸引淋巴细胞在OLP区域聚集,然后动员细胞毒性CD8+T细胞,随后,核因子-κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)活化,肿瘤抑制基因p53(tumorsuppressorgenep53)上调,以及TGF-β受到抑制导致基底角质形成细胞凋亡。

        研究发现,TGF-β表达上调和TGF-β家族信号通路活性在OLP病变和不典型增生组织中逐渐增加。在OLP角质形成细胞中TGF-β的表达,可能在疾病的发展中起到作用。在OLK中,实时逆转录聚合酶链反应也可以显示TGF-β基因表达的增加。提示HBO可通过降低TGF-β的表达而抑制纤维化。综上,HBO可以调节TGF-β的表达,以抑制OLP或OLK的发病过程。

        3.2.4抑制TNF-α分泌

        研究表明,在HBO环境下,TNF-α和白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)的减少,可以有效促进伤口愈合。有多种细胞因子参与OSF发病过程,包括IL-1、IL-6、IL-8、IFN-c和TNF-α。体外实验观察到IL-1和TNF-α刺激成纤维细胞增殖和胶原的合成;此外TNF-α可以通过抑制成纤维细胞的胶原吞噬途径促进纤维化过程。这表明HBO可能通过抑制TNF-α,影响胶原酶的合成来治疗OSF。在OLP中,CD8+T细胞可能分泌TNF-α以触发角质形成细胞凋亡。因此,HBO可通过抑制TNF-α的产生而影响角质形成细胞并阻止OLP的发展。

        3.2.5调节ICAM-1表达

        细胞间黏附分子1(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1)由内皮细胞组成性表达,在炎症过程中迅速上调,可以导致白细胞-内皮细胞黏附增加。研究发现HBO可以降低ICAM-1的表达。在OLP中,T细胞的迁移及其与白细胞和角质形成细胞的相互作用是OLP发病机制的关键,并由特定的细胞表面黏附分子介导。在大部分OLP病损区域中的角质细胞可以表达ICAM-1,这些ICAM-1的表达可以促进它们与浸润性白细胞的相互作用。在OLP病损区域,ICAM-1和VCAM-1在朗格汉斯细胞和巨噬细胞的激活,可以通过抗原提呈浸润性淋巴细胞从而促进OLP的发病。

        在体外,促炎性细胞因子IFN-C和TNF-α可上调口腔角化细胞的ICAM-1表达。因此,HBO可能通过抑制ICAM-1的表达,或阻止促炎细胞因子上调ICAM-1的表达,而在治疗OLP中发挥有益的抗炎作用。HBO治疗的潜在机理主要在动物模型研究中阐释,包括减少细胞调亡、减轻炎症、调节氧自由基的平衡、激活干细胞、改善微循环等。HBO治疗OPMDs机制的相关研究也表明其通过细胞机制和分子机制都有助于对疾病的控制。

        4.总结

        最初限于对HBO治疗机制、适应证、氧毒性等的认识不足,HBO在医学中的应用受到诸多限制。经过了多年的发展,HBO现已作为一种特殊的治疗手段,对多种疾病的治疗产生着不可代替的作用。当今随着学界对HBO治疗机理的深入研究,其安全性和可操作性得到保证。希望有更多学者进一步研究其内在机制,其临床应用尽管已开展多年,仍有广泛的前景,可为口腔潜在恶性病变的治疗带来更多的选择。

        来源:闫越琪,施琳俊,许子元. 高压氧治疗口腔潜在恶性病变的研究现况[J]. 临床口腔医学杂志, 2018(9).

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